1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
FLUIMUCIL 20 mg/ml pediatric, solutie orala
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon a 100 ml contine 2 g acetilcisteina.
Excipient cu efect cunoscut: parahidroxibenzoat de metil (E 218) 0,100 g/100 ml.
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Solutie orala
Solutie limpede sau slab opalescenta, incolora, cu miros caracteristic de zmeura.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Acest medicament este indicat în tratamentul afectiunilor respiratorii caracterizate de hipersecretii dense si
vâscoase: bronsite acute, bronsite cronice si acutizarile acesteia, emfizemul pulmonar, mucoviscidoza, bronsiectazii.
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Adulti si adolescenti cu vârsta peste 12 ani: o masura dozatoare (10 ml), de 3 ori pe zi, echivalent cu 600 mg
acetilcisteina pe zi;
Copii si adolescenti cu vârsta între 6 - 12 ani: o masura dozatoare (10 ml), de 2-3 ori pe zi, echivalent cu
400 - 600 mg acetilcisteina pe zi;
Copii cu vârsta între 2 - 6 ani: o masura dozatoare (10 ml) de 2 ori pe zi echivalent cu 400 mg acetilcisteina
pe zi;
Durata tratamentului trebuie sa fie de 5-10 zile, pentru boala acuta în timp ce pentru boala cronica
tratamentul poate fi conform opiniei medicale prelungit la câteva luni.
Copii cu vârsta mai mica de 2 ani
Nu se recomanda utilizarea la aceasta categorie de vârsta.
Modul de administrare
Nu au fost raportate interactiuni la administrarea împreuna cu alimente; nu exista indicatii privind
administrarea produsului înainte sau dupa mese.
Agitati flaconul înainte de deschidere.
Dupa deschiderea flaconului produsul poate fi utilizat cel mult timp de 15 zile.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii de la pct. 6.1.
Copii cu vârsta sub 2 ani.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Agentii mucolitici pot induce obstructia cailor respiratorii la copii sub 2 ani.
Datorita caracteristicilor fiziologice ale cailor respiratorii la aceasta grupa de vârsta abilitatea de a expectora
poate fi limitata. De aceea agentii mucolitici nu trebuie utilizati la copii sub 2 ani (vezi punctul 4.3 Contraindicatii).
Se administreaza cu prudenta în cazul utilizarii produsului la pacientii cu ulcer peptic sau cu antecedente de
ulcer peptic în special în cazul administrarii concomitente cu alte medicamente care au un efect cunoscut în ceea ce priveste iritarea mucoasei gastrice.
Pacientii care sufera de astm bronsic trebuie atent monitorizati pe perioada administrarii tratamentului. Daca
apare bronhospasmul acetilcisteina trebuie întrerupta imediat si aplicate masurile terapeutice corespunzatoare.
Administrarea acetilcisteinei, mai ales la începutul tratamentului, poate fluidifica si creste volumul secretiilor
bronsice. Daca pacientul este incapabil sa expectoreze trebuie facut drenaj postural si bronhoaspiratie.
Acetilcisteina poate afecta usor metabolismul histaminei, de aceea trebuie utilizata cu precautie atunci când
se administreaza pe termen lung la pacientii cu intoleranta la histamina deoarece pot aparea simptome de intoleranta (dureri de cap, rinite vasomotorii, prurit).
Mirosul usor de sulf nu indica alterarea produsului, el apare datorita naturii specifice a ingredientului activ.
Fluimucil 20 mg/ml pediatric contine 16,6 mg sodiu pe doza. Trebuie luat în consideratie de pacientii cu
dieta de sodiu controlata.
Fluimucil 20 mg/ml pediatric contine parahidroxibenzoat care poate cauza reactii alergice (chiar întârziate).
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Interactiuni medicament-medicament
Medicamentele antitusive nu trebuie administrate concomitent cu agentii mucolitici, ca de exemplu
acetilcisteina, întrucât reducerea reflexului de tuse poate conduce la acumularea secretiilor bronsice.
Carbunele activ poate reduce efectul acetilcisteinei.
Dizolvarea acetilcisteinei concomitent cu alte medicamente nu este recomandata.
Rapoartele asupra inactivarii antibioticelor de catre acetilcisteina se bazeaza numai pe studiile in vitro, în
care substantele respective au fost utilizate concomitent.
Totusi, pentru siguranta, atunci când este necesara administrarea orala a medicamentelor sau antibioticelor
este recomandabil ca administrarea lor sa fie facuta la 2 ore dupa acetilcisteina. Aceasta nu se refera la loracarbef.
S-a evidentiat ca administrarea concomitenta de nitroglicerina si acetilcisteina determina o hipotensiune
arteriala semnificativa si creste dilatarea arterei temporale.
Daca este necesara terapia concomitenta cu nitroglicerina si acetilcisteina, pacientii trebuie monitorizati
pentru hipotensiune arteriala, care poate fi severa si trebuie atentionati cu privire la posibilitatea aparitiei durerilor de cap.
Utilizarea concomitenta a acetilcisteinei cu carbamazepina poate duce la niveluri subterapeutice de
carbamazepina.
Copii si adolescenti
S-au efectuat studii de interactiune numai la adulti.
Modificari ale analizelor de laborator
Acetilcisteina poate interfera cu metodele de analiza colorimetrice pentru masurarea concentratiilor de
salicilati.
Acetilcisteina poate interfera cu valorile cetonelor în testele efectuate din urina.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date suficiente privind utilizarea acetilcisteinei în timpul sarcinii.
Studiile efectuate la animale nu au demonstrat direct sau indirect efecte nocive în raport cu toxicitatea
reproductiva (vezi pct. 5.3).
Ca masura de precautie este preferabil sa se evite utilizarea Fluimucil 20 mg/ml pediatric în timpul sarcinii.
Acetilcisteina nu trebuie utilizata în timpul sarcinii decât dupa evaluarea stricta a raportului risc-beneficiu.
Alaptarea
Nu sunt disponibile date referitoare la excretia acetilcisteinei în laptele matern.
Riscul la copilul alaptat nu poate fi exclus.
Acetilcisteina nu trebuie utilizata în timpul alaptarii decât dupa o evaluare stricta a raportului beneficiile
alaptarii pentru copil si beneficiile tratamentului pentru mama.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul acetilcisteinei asupra fertilitatii la om. Studiile la animale nu au
indicat efecte nocive la dozele recomandate în raport cu fertilitatea la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Acetilcisteina nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reactii adverse, cu toate ca nu apar la toate
persoanele.
Sumarul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse asociate cu administrarea orala a acetilcisteinei sunt de natura
gastrointestinala.
Reactii de hipersensibilitate incluzând soc anafilactic, reactii anafilactice/anafilactoide, bronhospasm,
angioedem, urticarie si prurit au fost raportate mai putin frecvent.
Lista tabelara a reactiilor adverse
În tabelul de mai jos reactiile adverse sunt listate conform clasei sistemelor de organe si frecventei (foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 la <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 la <1/100), rare (≥1/10000 la <1/1000), foarte rare (<1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu pot fi estimate din datele existente)).
În cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt prezentate în ordinea descresterii gravitatii lor.
Clasificare pe aparate,
sisteme si organe
Reactii adverse
Mai putin frecvente
(≥1/1000 si <1/100)
Rare
(≥1/10000 si <1/1000)
Foarte rare
(<1/10000)
Cu frecventa
necunoscuta
Tulburari ale
sistemului imunitar
Hipersensibilitate Soc
anafilactic, reactii anafilactice/ anafilactoide
Tulburari ale
sistemului nervos
Cefalee
Tulburari acustice si
vestibulare
Tinitus
Tulburari cardiace Tahicardie
Tulburari vasculare Hemoragie
Tulburari respiratorii,
toracice si mediastinale
Bronhospasm,
dispnee
Tulburari gastrointestinale
Varsaturi, diaree,
stomatita, dureri abdominale, greata
Dispepsie
Tulburari cutanate si
ale tesutului subcutanat
Prurit, urticarie,
angioedem, eruptii cutanate tranzitorii
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Febra Edem facial
Investigatii diagnostice
Scaderea tensiunii
arteriale
Descrierea reactiilor adverse selectate
În cazuri foarte rare s-a raportat aparitia unor reactii cutanate severe, cum ar fi sindromul Stevens Johnson si
sindromul Lyell în legatura temporala cu administrarea de acetilcisteina. În majoritatea cazurilor poate fi identificat cel putin un medicament co-suspectat cel mai probabil implicat în declansarea sindromului mucocutanat raportat. Din aceasta cauza trebuie solicitat avizul medicului daca apar noi schimbari la nivelul pielii sau membranelor mucoasei si trebuie întrerupta imediat administrarea acetilcisteinei.
Prin investigatii variate s-a confirmat reducerea agregarii plachetare în prezenta acetilcisteinei. Semnificatia
clinica nu a fost înca stabilita.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Voluntarii sanatosi au primit 11,2 g acetilcisteina zilnic timp de trei luni fara a avea reactii adverse serioase.
Acetilcisteina a fost administrata la om în doze de pâna la 500 mg/kg corp/zi fara sa apara reactii toxice
grave.
Simptome
În caz de supradozaj pot sa apara manifestari gastro-intestinale, cum sunt greata, varsaturi si diaree.
Tratament
Nu exista un antidot specific pentru acetilcisteina iar tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: mucolitice, codul ATC: R05CB01.
Mecanismul de actiune si efecte farmacodinamice
Acetilcisteina (N-acetil-L-cisteina (NAC)), exercita o actiune muco-fluidifianta intensa la nivelul mucusului
si secretiilor mucopurulente, prin depolimerizarea complexelor mucoproteice si a acizilor nucleici ce cresc vâscozitatea componentei apoase si purulente a sputei si a altor secretii.
Proprietatile suplimentare sunt: reducerea hiperplaziei induse a celulelor mucoasei, cresterea productiei
agentului activ de suprafata prin stimularea pneumocitelor de tip II, stimularea activitatii mucociliare, conducând la îmbunatatirea clearance-ului mucociliar. În plus, acetilcisteina, exercita o actiune antioxidanta directa, având în componenta o grupare tiol nucleofila (-SH) capabila de interactiunea directa cu grupurile electrofile ale radicalilor liberi de oxigen.
S-a constatat faptul ca acetilcisteina protejeaza α 1-antitripsina, o enzima care inhiba elastaza, de inactivarea
de catre acidul hipocloros (HOCl), un agent oxidant puternic produs de catre enzima mieloperoxidazei a
fagocitelor activate.
Mai mult, structura moleculara îi permite acetilcisteinei sa traverseze cu usurinta membrana celulara. În
interiorul celulelor, acetilcisteina este dezacetilata si astfel devine disponibila L-cisteina, un aminoacid indispensabil sintezei glutationului (GSH).
Acetilcisteina exercita în plus un efect antioxidant indirect prin rolul ei de precursor GSH.
GSH este o peptida înalt reactiva, omniprezenta, raspândita în diferite tesuturi ale organismelor animale,
esentiala pentru mentinerea capacitatii functionale si integritatii morfologice a celulei.
De fapt este cel mai important mecanism de aparare intracelular, atât exogen cât si endogen, împotriva
radicalilor liberi de oxigen, si a numeroase substante citotoxice, inclusiv paracetamol.
Paracetamolul exercita actiunea sa citotoxica prin saracirea progresiva a GSH.
Acetilcisteina joaca rolul sau de importanta primordiala prin mentinerea nivelurilor adecvate de GSH, astfel
contribuind la protejarea celulara. Prin urmare acetilcisteina reprezinta un antidot specific pentru intoxicatia cu paracetamol.
Eficacitate clinica si siguranta
Efectul mucolitic a acetilcisteinei a fost demonstrat clinic în mai multe studii clinice controlate cu placebo.
Brocard et al. a evaluat activitatea mucolitica a acetilcisteinei într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo,
studiu care a implicat 215 de pacienti cu urmatorul diagnostic: bronsita acuta (84), suprainfectii ale bronsitei cronice (95), bronsita cu complicatii la pacientii cu insuficienta respiratorie cronica severa (36).
Pacientii au primit 1 plic de 200 mg acetilcisteina de trei ori pe zi sau placebo timp de 10 zile. În plus, toti
pacientii au primit tratament cu antibiotice standard (amoxicilina) timp de 7 zile.
Analiza statistica a comparat volumul sputei si vâscozitatea aratând ca acetilcisteina a fost semnificativ mult
mai eficace decât placebo.
Un studiu amplu, multicentric a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea acetilcisteinei 200 mg de doua ori
pe zi la 495 pacienti (254 acetilcisteina; 241 placebo), cu bronsita cronica timp de peste 6 luni.
Rezultatele studiului au demonstrat ca scorurile medii lunare pentru caracteristicile sputei, dificultatea în a
expectora si severitatea tusei, în general, au continuat sa scada de la începutul pâna la sfârsitul lunii a 6-a.
Aceasta tendinta generala a fost, de asemenea, vazuta în grupul placebo; cu toate acestea, tratamentul cu
acetilcisteina a implicat un declin semnificativ mai mare în scorurile lunare pentru fiecare caracter al sputei, efortul pentru a expectora si severitatea tusei. Dupa 6 luni de administrare de acetilcisteina, scorurile medii pentru volumul sputei, grosimea si purulenta au atins valori de 1 sau mai putin, ceea ce presupune "cel mai putin modificat" si într-o proportie de cazuri "fara sputa". Aceasta a indicat faptul ca în cele mai multe dintre cazuri, acetilcisteina administrata pe termen lung are capacitatea de a reduce semnificativ hipersecretia mucoasei bronsice si simptomele asociate.
Evolutia naturala a bolii s-a îmbunatatit în mod semnificativ (p <0,001) la pacientii care au primit
acetilcisteina, comparativ cu grupul placebo, ambele îmbunatatiri au fost observate atât în scorurile globale cât si în scorurile divergente crescatoare dupa luni succesive.
Efectul anti-oxidant al acetilcisteinei a fost sugerat ca posibila explicatie pentru rezultatele obtinute în cadrul
studiului efectuat de Stav et al. În acest studiu, acetilcisteina 1200 mg pe zi, timp de 6 saptamâni a fost,
comparata cu placebo la 24 de pacienti cu BPOC. Rezultatele au demonstrat ca utilizarea acetilcisteinei a fost
semnificativ asociata cu o îmbunatatire a capacitatii inspiratorii si a Capacitatii expiratorii Fortate Vitale (CFV), probabil ca urmare a reducerii înmagazinarii aerului.
Utilizarea acetilcisteinei a fost evaluata ca tratament oral sau sub forma de aerosoli, de asemenea, la
subiectii cu fibroza pulmonara idiopatica. În cadrul studiului Ifigenia, un an de tratament cu acetilcisteina 600 mg x 3 în plus fata de tratamentul standard cu IPF (prednison si azatioprina) a pastrat capacitatea vitala si capacitatea difuzarii monoxidului de carbon la o singura suflare (DLCO) la o astfel de populatie. Studiul lui
Tomioka si colab. compara terapia inhalatorie cu acetilcisteina si clorhidrat de bromhexin ca grup de control;
au fost administrate tratamente timp de 12 luni. S-a demonstrat ca acetilcisteina poate întârzia progresia bolii dupa cum a fost evidentiat prin exercitiul de desaturare, prin TC de înalta rezolutie si analiza KL-6 din ser, fara a influenta functia pulmonara si calitatea vietii.
Doua studii au evaluat tratamentul cu acetilcisteina la subiecti afectati de fibroza chistica. În ambele studii,
acetilcisteina a fost administrata într-o doza foarte mare (pâna la 3000 mg pe zi timp de 4 saptamâni), fara toxicitate semnificativa. Eficacitatea anti-oxidanta a acetilcisteinei a fost asociata cu o scadere marcata a activitatii elastazei sputei, cel mai puternic factor de predictie al functiei pulmonare la subiectii afectati de fibroza chistica. În plus, încarcatura de neutrofile în caile respiratorii a fost scazuta la tratament ca si numarul de neutrofile a cailor respiratorii care elibereaza activ granule bogate în elastaza.
Copii si adolescenti
În cadrul programului de dezvoltare clinica, mai multe studii au examinat eficacitatea si siguranta
acetilcisteinei orale la copii si adolescenti.
Miranda Ribeiro si colab. au studiat utilizarea acetilcisteinei orale în tratamentul bolilor bronsice la copii si
adolescenti utilizând un studiu deschis, non-comparativ. Optzeci de pacienti au fost studiati. Vârsta medie a fost de 2,9 ani (23 de zile la 11 ani). Acetilcisteina a fost administrata oral 10-50 de mg/kg/zi în 2 pâna la 3 doze divizate timp de 7 pâna la 110 zile (o durata medie de 26,7 zile).
Rezultate clinice bune sau excelente s-au obtinut la 59 de pacienti (88% din Populatia evaluabila) si rezultate
bune radiologice la 55 pacienti (82%). Rezultatele clinice si radiologice au indicat ca acetilcisteina orala a fost foarte utila în tratamentul copiilor si adolescentilor cu boli respiratorii.
Nikolic a evaluat influenta acetilcisteinei asupra functiilor respiratorii într-un studiu efectuat la 20 de
pacienti în vârsta de 3 la 14 ani suferind de diverse bronsite acute recurente. Antibioticele au fost folosite doar în faza acuta a bronsitei febrile si nici un alt fel de medicamente nu s-au dat în timpul tratamentului cu acetilcisteina, care exceptia cazurilor de febra cand s-au dat antipiretice. Tusea a disparut la toti pacientii la sfârsitul primei saptamâni de tratament. Regresia de mucus a membranei inflamate la 10 pacienti, încetarea hipersecretiei la 2 pacienti, a confirmat eficienta terapeutica a acetilcisteinei orale.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbtia
La om, acetilcisteina este complet absorbita dupa administrarea orala.
Din cauza metabolismului de la nivelul peretelui intestinului si a efectului de prim pasaj, biodisponibilitatea
acetilcisteinei administrata oral, este foarte scazuta (aproximativ 10%).
Nu au fost raportate diferente pentru diversele forme farmaceutice.
La pacientii cu diferite boli respiratorii sau cardiace, concentratia plasmatica maxima este obtinuta între doua
si trei ore dupa administrare, iar nivelurile au ramas ridicate pentru o perioada de 24 de ore.
Distributia
Acetilcisteina este distribuita atât în forma nemetabolizata (20%) cât si în forma metabolizata (activa) (80%)
si se poate gasi în principal în ficat, rinichi, plamâni si secretii bronsice.
Volumul distributiei acetilcisteinei este de la 0,33 la 0,47 l/kg. Legarea de proteine este de aproximativ 50%
la 4 ore dupa administrare si descreste la 20% dupa 12 ore.
Metabolizarea
Acetilcisteina sufera o metabolizare intensa si rapida în peretele intestinului si ficatului ca urmare a
administrarii orale.
Compusul rezultat, cisteina, este considerat a fi un metabolit activ. Urmare a acestei etape de transformare
acetilcisteina si cisteina au aceeasi ruta metabolica.
Eliminarea
Clearance-ul renal poate reprezenta cam 30% din clearance-ul total al corpului. Ca urmare, dupa
administrarea orala, timpul de înjumatatire plasmatica total al acetilcisteinei este de 6,25 (4,59-10,6) ore.
Liniariteate/non-liniaritate
Farmacocinetica acetilcisteinei este proportionala cu doza administrata în intervalul dintre 200-3200 mg/m2
pentru AUC si Cmax.
5.3 Date preclinice de siguranta
Datele pre-clinice bazate pe studii conventionale de farmacologie de siguranta, toxicitatea dozelor repetate,
genotoxicitate si toxicitatea la reproducere si dezvoltare au aratat ca nu exista pericol pentru oameni.
În studiile de toxicitate acuta, valori ale DL50 au fost determinate la 8 si 10 g/kg corp pentru soareci si
respectiv pentru sobolani.
Tratamente prelungite cu doze orale de 1g/kg/zi au fost bine tolerate la sobolani timp de 12 saptamâni. La
câini administrarea orala a 300 mg/kg/zi timp de 1 an nu a determinat reactii toxice.
Acetilcisteina a fost considerata a fi non genotoxica în functie de rezultatele testelor in vitro si in vivo.
Studii de reproducere au fost realizate la sobolani cu doze orale de pâna la 2000 mg/kg si la iepuri cu doze de
pâna la 1000 mg/kg/zi si nu au demonstrat si nu au evidentiat afectarea fertilitatii feminine sau efecte daunatoare asupra fatului, datorita acetilcisteinei.
De asemenea tratamentul cu acetilcisteina la sobolanii masculi, la o doza orala de 250 mg/kg/zi timp de 15
saptamâni, nu a afectat fertilitatea sau performanta reproductiva generala la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Parahidroxibenzoat de metil (E 218)
benzoat de sodiu
edetat disodic
carboximetilceluloza sodica
zaharina sodica
aroma de zmeura
hidroxid de sodiu
apa purificata
6.2 Incompatibilitati
Medicamentele care contin acetilcisteina nu trebuie combinate cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Dupa prima deschidere a flaconului produsul poate fi utilizat cel mult timp de 15 zile.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu un flacon de sticla bruna continând 100 ml solutie orala si o masura dozatoare din polipropilena (5
si 10 ml).
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementarile locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZAMBON S.p.A.
Via Lillo del Duca, 10-20091 Bresso (Milano), Italia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7715/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizatiei - Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2016
